為什么它才是替代飼用抗生素的解決辦法？

轉(zhuǎn)自《國外畜牧學(xué)（豬與禽）2018年06期》

摘 要：基于公眾對抗生素引起細(xì)菌耐藥性的恐懼，減少動(dòng)物生產(chǎn)中預(yù)防性和治療性使用抗生素的壓力正在增加。在動(dòng)物生產(chǎn)中，抗生素是一種成本效益非常高的生長促進(jìn)劑和健康保護(hù)劑。因此，如果能夠獲得抗生素的有效替代品，畜牧生產(chǎn)者會(huì)很樂意地減少抗生素的使用量。

由于人們對抗生素生長促進(jìn)劑(Antibiotic Growth Promoter，AGP)促進(jìn)生長的確切生理機(jī)制存在誤解，尋找抗生素替代品的進(jìn)展受到了阻礙。迄今為止，AGP的促生長作用被歸因于其具有的抗菌特性。這是各種解釋中最不可能的，主要的原因是其亞治療劑量的應(yīng)用方式。AGP很可能是通過直接抑制腸道代謝性炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮促生長作用的。這意味著AGP替代品應(yīng)該是非抗菌的抗炎類化合物，這也可以消除人們對于細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的恐懼。

由于公眾對動(dòng)物生產(chǎn)中抗菌藥物濫用的反感，替代品最好不要選擇注冊類藥物，最可行的選擇是植物(提取物)。植物(提取物)被認(rèn)為是天然的且綠色的，并且富含很多種候選化合物，這些化合物可以利用體外抗炎試驗(yàn)很容易進(jìn)行選擇，隨后進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)檢測。據(jù)預(yù)計(jì)，這些化合物將有助于顯著減少動(dòng)物生產(chǎn)中抗生素的使用量，并能保持良好的經(jīng)濟(jì)效益。

關(guān)鍵詞：抗生素；生長；健康；代謝性炎癥

公眾對抗生素在動(dòng)物生產(chǎn)中使用越來越嚴(yán)重的擔(dān)憂主要受抗生素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的恐懼所驅(qū)使。這是否會(huì)對人類構(gòu)成真正的健康風(fēng)險(xiǎn)以及全面禁抗(指低劑量應(yīng)用)是否正確仍處在激烈的爭論之中(Casewell等，2003；Hammerum等，2007；Philips，2007)。有些學(xué)者認(rèn)為，那些已經(jīng)在動(dòng)物生產(chǎn)中得到廣泛使用且對人類健康的危害明顯很低的抗生素(如四環(huán)素)可以放開使用(Cox和Popken，2010)。

然而，有人會(huì)問為什么人們不愿意在動(dòng)物生產(chǎn)中減少預(yù)防性和治療性抗生素的使用呢？答案很簡單，即抗生素是動(dòng)物生產(chǎn)中一種成本效益非常高的生長促進(jìn)劑和健康保護(hù)劑。因此，只有找到了有效的替代品，畜牧生產(chǎn)者才愿意減少對抗生素的依賴性。

有人認(rèn)為，在禁止將抗生素作為生長促進(jìn)劑使用的某些地方，抗生素的治療性使用量卻在上升(Bengtsson和Wierup，2006；Casewell等，2003)。大家可能會(huì)從下文中得到很好的答案。

1、 抗生素替代品

人們尋求抗生素替代品的進(jìn)程因?qū)�抗生素生長促進(jìn)劑(Antibiotic Growth Promoter，AGP)確切的促生長生理機(jī)制的誤解而受到了阻礙。

迄今為止，AGP的促生長作用被歸因于它們所擁有的抗菌特性(Dibner和Richards，2005)。在各種解釋中，這是最不可能的，主要原因是其低于治療劑量的應(yīng)用方式。事實(shí)上，基于抗菌理論找到的替代產(chǎn)品(例如益生菌)并不是很成功，甚至已經(jīng)有負(fù)面作用的報(bào)道(EC，2000)。

AGP的促生長作用機(jī)制最有可能是通過直接抑制腸道炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。大多數(shù)抗生素都具有在炎癥細(xì)胞中累積的特性(Labro，1998，2000；Van den Broek，1989)。重要的是，許多累積的抗生素會(huì)抑制先天性免疫反應(yīng)。這種相關(guān)的生理效應(yīng)將減弱炎癥反應(yīng)。

以下的解釋非常重要：炎性細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致肌肉組織發(fā)生分解代謝，并可引起食欲下降(Gruys等，2006)，炎癥明顯會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的生理耗竭(Humphrey和Klasing，2004)。炎癥常與(傳染性)疾病相伴。雖然后者具有(偶然)相關(guān)性，但人們知之甚少的(小)腸道代謝性炎癥在畜產(chǎn)動(dòng)物中卻是最重要的。食后出現(xiàn)的正常生理反應(yīng)的程度與日糧能量水平強(qiáng)烈相關(guān)(Margioris，2009)，其反應(yīng)程度需要適當(dāng)調(diào)控以避免引發(fā)不良后果，例如肌肉分解代謝和食欲下降。上述反應(yīng)通常經(jīng)所謂的神經(jīng)性抗炎反射(圖1)來實(shí)現(xiàn)，抗炎反射能夠調(diào)控和抑制腸道炎癥細(xì)胞(Tracey，2002)。

重要的是，我們要認(rèn)識(shí)到這種調(diào)節(jié)機(jī)制可能會(huì)被大量的(高)能量飼料所摧毀。因此，我們很容易理解為什么畜產(chǎn)動(dòng)物處于健康風(fēng)險(xiǎn)之中以及過度的代謝性炎癥會(huì)阻礙動(dòng)物的生長(Niewold，2010)。

有人可能會(huì)指出，降低日糧的能量水平就可以彌補(bǔ)這一點(diǎn)。然而，這在當(dāng)前高度競爭的市場環(huán)境中幾乎是不可行的，這將推遲生豬的屠宰上市時(shí)間，提高與飼喂有關(guān)的成本。相反，抗生素可以通過減輕代謝性炎癥來達(dá)到促生長目的。這反過來又說明只有那些具有抗炎作用的抗生素才是生長促進(jìn)劑。在抑制炎癥功能和(過去)把抗生素用作AGP之間確實(shí)存在一種良好的對應(yīng)關(guān)系(Niewold，2007)，且這種關(guān)系不可能只是巧合。

AGP是那些以低于治療劑量使用的抗生素，抗炎是其主要的功能。這類抗生素中的一些也很普遍地用于治療目的。

在此情況下，促生長、抗炎作用可以看作是(受歡迎的)主要輔助功能。這也就解釋了為什么盡管會(huì)產(chǎn)生廣譜的(致病)細(xì)菌耐藥性，而那些抗生素仍然以治病的目的在使用，例如在荷蘭(Bengtsson和Wierup，2006)和美國(Cox和Popken，2010)使用的四環(huán)素。而根據(jù)AGP的抗菌假說，同樣的細(xì)菌被作為該抗生素的殺菌目標(biāo)。

2、生長促進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)具有抗炎特性

AGP的抗炎假說也解釋了為什么非抗生素類抗炎化合物(如乙酰水楊酸)具有類似的促生長作用，不過這類化合物需要使用更高的劑量(Xu等，1990)。總之，這意味著AGP的替代品應(yīng)該是非抗生素類抗炎化合物。顯而易見的優(yōu)點(diǎn)是，引起細(xì)菌耐藥性的辯論將變得無關(guān)緊要。阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥可能是候選藥品。

然而，公眾對于動(dòng)物生產(chǎn)中抗生素以及其他藥物濫用都很反感。這意味著抗生素替代品最好不是注冊類藥品，因?yàn)槲覀兛梢灶A(yù)見立法行動(dòng)的最終結(jié)果。許多(潛在的)飼料成分有抗炎作用，包括氨基酸和脂肪酸(Niewold，2010)。對于后者，成本可能過高。

最可行的替代品可能來自植物和植物提取物。植物可以提供更經(jīng)濟(jì)可行的替代品，它被認(rèn)為是“綠色的”，并且包含很多的候選化合物。潛在的抗炎性化合物通過使用脂多糖激活的巨噬細(xì)胞體外分析方法(Niewold和De Backer，2010；Weut等，2003)，用公認(rèn)的AGP——四環(huán)素作為抗炎對照化合物(D' Agosetint等，1998)，來方便地進(jìn)行篩選。有應(yīng)用前景的化合物隨后可以用于體內(nèi)測試，或者用被認(rèn)為具有促生長活性的現(xiàn)有飼料添加劑進(jìn)行抗炎特性測試，從而揭示其機(jī)理。

茶多酚被認(rèn)為有抗炎特性(Chen等，2006)，用仔豬進(jìn)行的飼喂試驗(yàn)證明其在仔豬中的確具有抗炎和促生長的作用(Deng等，2010)。含有血根堿的提取物已被證明在肉雞中具有促生長的活性(Vieira等，2008)，同時(shí)也被證實(shí)具有體外抗炎活性(Niewold和De Backer，2010)。

我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在體外具有抗炎特性本身是不夠的。為了在小腸中達(dá)到有效濃度，替代品在近端腸道中的吸收應(yīng)該要盡可能的低。

某些多酚類物質(zhì)就面臨這個(gè)問題(Biasi等，2011)，而像丁酸甘油酯這種短鏈脂肪酸具有全過胃和腸道定點(diǎn)釋放的顯著特點(diǎn)，以給腸粘膜補(bǔ)充營養(yǎng)的方式達(dá)到防病治病，增強(qiáng)免疫的效果。大約60％的四環(huán)素(Agwuh和MacGowan，2006)以及1％～2％的血根堿(Kosina等，2004)會(huì)在(大鼠)胃中被吸收，因此這兩種化合物可以留下相當(dāng)大的比例到達(dá)小腸，從而發(fā)揮減輕代謝性炎癥的作用。
3、結(jié)論

在畜產(chǎn)動(dòng)物中，藥物促進(jìn)動(dòng)物的生長和提高它們的健康狀況主要依賴于其具有減輕(代謝性)炎癥的特性。我們可以使用簡單的體外抗炎測定法相對容易地找到AGP的替代品。有人存疑：植物最有可能是性價(jià)比最高的抗炎化合物的來源，其中多種抗炎化合物已經(jīng)供應(yīng)市場。我們可以預(yù)見，在飼料中應(yīng)用這些抗炎化合物將有助于減少抗生素在動(dòng)物生產(chǎn)中的使用，并保持良好的經(jīng)濟(jì)效益。

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